Нобелевская премия – 2015

Неизвестное об известном

5 октября были объявлены лауреаты Нобелевской премии в области физиологии и медицины за 2015 год. Половина премии присуждена американцу ирландского происхождения Уильяму Кэмпбеллу и японцу Сатоси Омуре за их исследования в области лечения заболеваний, вызванных паразитическими червями. Вторая половина премии досталась китаянке Ту Юю за открытие новых методов лечения малярии. По традиции, торжественное вручение медалей и сертификатов на денежные премии состоится 10 декабря, в день смерти Альфреда Нобеля.

Сатоси Омура, Уильям Кэмпбелл и ивермектин

Когда Уильяму Кэмпбеллу позвонил представитель Нобелевского комитета, чтобы сообщить о присужденной премии, Кэмпбелл не поверил и попросил чем-нибудь подтвердить, что это не розыгрыш. А когда уверился в том, что это не шутка, сказал, что было бы честнее, если бы премию получил не он, а весь его коллектив. Когда же из Нобелевского комитета позвонили Сатоси Омуре, то тот сообщил, что почтительно принимает награду, но опять-таки, в этом заслуга не столько его, сколько всех, кто работал вместе с ним.

Уильям Кэмпбелл и Сатоси Омура номинированы на Нобелевскую премию за изобретение и продвижение в мировую медицинскую практику антигельминтного препарата ивермектина. Химически ивермектин является макроциклическим лактоном, или макролидом. Биография этого препарата, если следовать хронологии, примерно такова.

В середине 70-х годов XX века Сатоси Омура, возглавлявший тогда Группу по исследованию антибиотиков в Институте Китасато в Токио (Antibiotics Research Group at Tokyo’s Kitasato Institute), начал исследования микроорганизмов с антигельминтной активностью. Для этого японские микробиологи использовали новую методику выделения почвенных актиномицетов. Затем они проводили предварительное тестирование in vitro — проверяли действие микроорганизмов на культуры нематод Nematospiroides dubius. Сатоси Омуре удалось организовать исследовательский консорциум государственных и частных научных групп. Туда вошла, в частности, группа Уильяма Кэмпбелла из компании Мерк и Ко. Выделенные в японских лабораториях культуры, показавшие антигельминтный потенциал, отсылали в лабораторию Кэмпбелла. Там из штаммов массово выделялись химические вещества с предположительным антигельминтным действием. Но эти вещества один за другим оказывались токсичными для животных-хозяев.

Тогда в лаборатории Кэмпбелла было принято решение испытывать присланные штаммы сразу на токсичность и антигельминтную активность. Иными словами, вводить штаммы зараженным мышам, затем в течение следующей недели отслеживать состояние мышей и динамику их зараженности. Таким образом, можно сразу оценить и токсичность, и антигельминтную эффективность. За полтора года были опробованы тысячи штаммов. И среди них нашелся один многообещающий штамм — Streptomyces avermitili. Интересно, что этот микроорганизм обнаружен только в одном образце почвы в Японии и больше нигде в мире его найти не удалось. Химики в лаборатории Кэмпбелла выделили из штамма Streptomyces avermitili активный антигельминтный агент, назвав его авермектином. Разведение авермектина в 8 раз не снижало лечебную эффективность, но полностью снимало токсичность.

Именно с этим веществом и начали работать. Сначала вывели с помощью направленного отбора штамм, у которого выработка авермектина была в 500 раз выше первоначальной. С такими характеристиками уже можно было подумать о технологическом производстве препарата. Параллельно шли испытания авермектина на специфичность: с какими паразитами этот препарат срабатывает и для каких хозяев он безвреден. Как выяснилось, авермектин срабатывал для очень широкого круга нематод, насекомых и клещей. По мере изучения химических и антипаразитарных свойств действующих составляющих авермектина, Кэмпбелл с коллегами выявил ключевую структуру, которая обеспечивала его эффективность. Это помогло создать препарат ивермектин — синтетическое производное на основе авермектина, которое обладало повышенной действенностью.

Как показали дальнейшие исследования, действие ивермектина основано отчасти на специфическом блокировании глутамат-зависимых ^–Cl-ионных каналов (glutamate-gated chloride channels) у нематод и членистоногих. Поскольку этот вид нейромедиаторов широко распространен у членистоногих и нематод, новый препарат оказался востребованным и для лечения паразитарных инфекций у животных, и как инсектицид в растениеводстве. У млекопитающих ивермектин не проходит гемато-энцефалический барьер и, кроме того, имеет слабое сродство с соответствующими малочисленными рецепторами, поэтому для млекопитающих ивермектин безвреден.

Почти сразу, уже в 1981 году, ивермектин был запущен в производство и показал себя как надежное средство для лечения паразитарных заболеваний в ветеринарии и как сильнодействующий инсектицид в сельском хозяйстве. Это был первый препарат, работающий и против эндо- и против эктопаразитов. В частности, в Бразилии, где зараженность скота клещевыми инфекциями достигала 80%, результативность применения ивермектина оказалась исключительно высокой. Продажи ивермектина в первые годы и в течение следующих 20 лет оценивались на уровне 1 миллиарда долларов, а это говорит само за себя.

Следующий этап исследований ивермектина связан с его медицинским применением. В 1978 году Кэмпбелл обратил внимание на одну работу, проведенную в его лаборатории, — действенность ивермектина против нематоды Onchocerca cervicalis, вызывающей онхоцеркоз лошадей. Onchocerca cervicalis — это нематода, близкая по биологии к зловещей Onchocerca volvulus, которая вызывает у людей так называемую речную слепоту. В 70-е годы, по оценкам ВОЗ, примерно 18 миллионов человек в 34 странах Африки, Южной Америки и Аравийского полуострова страдало от этого паразита, и около полумиллиона в результате потеряли зрение. Речная слепота была названа одной из восьми самых массовых и тяжелых тропических болезней. Безопасного лекарства от нее в то время не было: для крупных фармацевтических компаний оказывалось невыгодно вкладывать деньги в разработку лекарственных препаратов для беднейшего населения планеты. В конце 70-х было образовано несколько международных программ для решения этой проблемы. В частности, рассматривалась возможность распыления инсектицидов в местах размножения мух, которые служили переносчиками нематод.